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艾滋病疫苗研发新方向
位于HIV-1病毒表面的Env蛋白三聚体是介导病毒侵染宿主细胞的关键分子，也是病毒颗粒表面唯一可被宿主免疫系统识别的靶标，因而一直是艾滋病疫苗研发的焦点。然而，HIV-1病毒超高的基因组变异性赋予了Env蛋白高度的序列多样性，同时Env蛋白也具有丰富多变的糖基化修饰，这些因素使得艾滋病疫苗的传统研发遭遇巨大困难。近年来，研究人员从极少数HIV-1慢性感染人群中陆续分离获得了一系列广谱中和抗体 (bNAbs) ，它们可以识别Env蛋白表面不容易发生变化的功能性区域，从而对于不同的HIV-1病毒株系均表现出优越的中和效力。
广谱中和抗体的发现为困顿中的艾滋病疫苗研发指引了新的方向，促使了结构指导的“免疫聚焦型疫苗策略”在艾滋病疫苗研发中的应用。该策略的核心思想是通过结构指导的反向蛋白质工程设计，在屏蔽无效表位的同时将广谱中和抗体的抗原表位特异性地呈递给宿主的免疫系统，从而使宿主的免疫应答聚焦在这些保守的“免疫脆弱点”区域，进而引发有效和广谱的体液免疫反应来预防未来的感染。
Biacore助力HIV-1病毒相关研究
近日，上海科技大学杨贝团队与中国疾病预防控制中心邵一鸣团队合作在国际学术期刊《Nature Communications》上发表题为“Structures and immune recognition of Env trimers from two Asia prevalent HIV-1 CRFs”的研究论文（图1），报道了我国HIV-1病毒的主流亚型（即流行重组亚型CRF01_AE和CRF07_BC）的Env蛋白结构与免疫识别特征，并阐明了第一株分离自CRF01_AE感染个体的广谱中和抗体的新型中和机制。该研究拓宽了我们对于HIV-1流行重组亚型的认识，为后续针对我国主流HIV-1亚型开展免疫聚焦型疫苗设计和相关广谱中和抗体的应用开发提供了理论依据。
图1：上科大与中国疾控合作发表在Nature Communications上的关于艾滋病的最新研究进展
研究团队首先利用单分子冷冻电镜技术与生物大分子质谱全面揭示了CRF01_AE (X18) 与CRF07_BC (X16) 代表型株系的Env蛋白结构与糖基化修饰。
随后对当前数据库中六千余条不同亚型的Env蛋白的V1区域进行了跨亚型对比和分析。
结果显示，相比于其他亚型，CRF01_AE (X18) 亚型的V1区域长度显著增长，且糖基化修饰位点数目显著增多。V1区域长度增长以及糖基化修饰位点增多可能会影响到Env蛋白上V3, V1/V2 apex和CD4bs表位一系列广谱中和抗体 (bNAbs) 的结合。
为了验证此猜想，科研人员每个表位选择了1-2个代表性的广谱中和抗体 (bNAbs) ，并使用Biacore检测他们与HIV-1代表性的亚型X18 (CRF01_AE) 、X16 (CRF07_BC) 、BG505 (Clade A) 、JRFL (Clade B) 、16055 (Clade C) 的亲和力。结果显示，X18和PGT121 (V3 bNAb) 、PG9 (Apex bNAb) 或VRC01 (CD4bs bNAb) 之间的亲和力都明显低于其他Envs和这些bNAb之间的亲和力（图2），表明，V1区域长度增长以及糖基化修饰位点增多降低了X18对V3，Apex和CD4bs广谱中和抗体 (bNAbs) 的敏感性。因此，应尽量避免在CRF01_AE亚型的流行区域开展靶向Apex或V3区域的免疫聚焦型疫苗或广谱中和抗体的临床试验。
图2：Env蛋白各表位中和抗体与HIV-1不同亚型Env的亲和力结果
到目前为止，很少有bNAb是从CRF感染的供体中分离出来的，这限制了我们对针对CRF感染的宿主免疫反应的理解。F6是第一株分离自CRF01_AE (X18) 感染个体的广谱中和抗体。研究团队还通过高分辨率冷冻电镜结构解析揭示了F6在Env蛋白上的详细抗原表位，并进一步通过结构分析与功能实验验证阐明了F6的新型中和机制。并通过Biacore氨基酸替换实验确定，F6识别gp120-gp41跨越表位（图3）。这些发现拓宽了我们对CRF Envs的理解，并为免疫聚焦HIV-1疫苗的设计提供了线索。
图3：中和抗体F6结合gp120-gp41跨越表位
参考文献：
Niu, Jun et al. “Structures and immune recognition of Env trimers from two Asia prevalent HIV-1 CRFs.” Nature communications vol. 14,1 4676. 4 Aug. 2023, doi:10.1038/s41467-023-40321-x
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